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摘要
2022年7月20日，上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“華奧泰”）宣布，公司自主研發(fā)的HB0034項(xiàng)目，即國(guó)內(nèi)首個(gè)重組抗IL-36R人源化單克隆抗體注射液于今日收到中國(guó)NMPA通知，同意進(jìn)入臨床試驗(yàn)。HB0034注射液已于2021年12月在新西蘭啟動(dòng)健康受試者的Ia期臨床研究，目前已完成Ia期全部受試者入組和安全性觀察，試驗(yàn)結(jié)果顯示HB0034注射液安全性和耐受性良好，HB0034計(jì)劃于第三季度在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）病人的臨床試驗(yàn)，期待未來能為這些炎性免疫疾病患者帶來更好的治療選擇。同時(shí)，HB0034項(xiàng)目也將積極探索和管線內(nèi)其他自免靶點(diǎn)的協(xié)同作用，拓寬適應(yīng)癥范圍。對(duì)此，華奧泰總經(jīng)理朱向陽(yáng)博士表示贊賞與期待。
關(guān)于IL-36R靶點(diǎn)
IL-36R屬于IL-1受體家族，又稱為IL-1R6或IL-1Rrp2，為一種跨膜蛋白，其胞外部分包括3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Immunoglobulin-like domain, Ig like domain)，是與配體的結(jié)合區(qū)；胞內(nèi)部分含有TIR結(jié)構(gòu)域（Toll/interleukin-1 receptor domain, TIR domain），是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)。表達(dá)譜分析結(jié)果顯示，IL-36R主要表達(dá)在皮膚中，在食道、甲狀腺、唾液腺、扁桃體等組織中也有一定表達(dá)；主要的表達(dá)細(xì)胞類型包括：上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、人單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。
目前發(fā)現(xiàn)的IL-36R配體包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38，其中IL-36(α、β或γ)與細(xì)胞膜上IL-36R結(jié)合后使之活化，進(jìn)一步招募細(xì)胞膜上的游離輔助受體（IL-1RAcP），形成三聚體信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，激活下游的NF-kβ和NMPK信號(hào)通路，啟動(dòng)炎癥因子、趨化因子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答；而IL-36Ra與IL-36(α、β或γ)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-36R，使之無(wú)法與IL-1RAcP形成信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物，阻斷下游信號(hào)通路的激活；IL-36細(xì)胞因子參與了某些嚴(yán)重的銀屑病，包括泛發(fā)性膿皰性銀屑?。℅PP）和掌跖膿皰?。≒PP）。GPP是一類罕見的慢性皮膚病，患者皮膚會(huì)變紅，并出現(xiàn)無(wú)菌性膿皰、突然發(fā)熱、寒戰(zhàn)和皮膚疼痛性病變等癥狀，不僅會(huì)影響患者的日常生活，還會(huì)引起危及生命的器官衰竭和感染性并發(fā)癥。PPP是慢性的影響手掌和腳掌的膿皰型銀屑病。目前針對(duì)GPP和PPP的治療方法包括口服類視黃醇和外用類固醇，但是治療療效差并有嚴(yán)重副作用。
關(guān)于HB0034
HB0034為IgG1(免疫球蛋白G1)型靶向IL-36R(白介素-36受體)的人源化單克隆抗體，對(duì) IL-36R 具有高親和力，能特異性結(jié)合IL-36R，阻斷IL-36炎癥通路信號(hào)。HB0034與IL-36R結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性阻斷受體激動(dòng)劑(IL36α，β和γ)與IL-36R的結(jié)合，下調(diào)下游促炎信號(hào)通路和促纖維化信號(hào)通路，抑制上皮細(xì)胞/成纖維細(xì)胞/免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減少炎性疾病/皮膚疾病中驅(qū)動(dòng)致病的細(xì)胞炎癥因子的釋放，達(dá)到控制疾病的目的。
臨床前研究證明HB0034具有顯著抑制咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的食蟹猴皮膚紅斑、皮屑及增厚的銀屑病樣癥狀，說明其在體內(nèi)具有較強(qiáng)的生物學(xué)活性。同時(shí)，通過對(duì) Fc 段進(jìn)行改造，在一定程度上減弱甚至消除了HB0034的ADCC和CDC功能，安全耐受性良好，具有作為抗炎制劑進(jìn)行開發(fā)的極大潛質(zhì)。
競(jìng)爭(zhēng)格局
截止目前尚無(wú)靶向IL-36R的藥物上市，研究比較前沿的是BI的BI655130(Spesolimab)和AnaptysBio的ANB019(Imsidolimab)。它們正在泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP)、掌趾膿皰病(PPP)、特異性皮炎(AD)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、化膿性汗腺炎等疾病中開展臨床試驗(yàn)。其中BI的Spesolimab治療GPP已于去年6月25日被CDE授予突破性治療藥物認(rèn)定。
關(guān)于華奧泰
華奧泰生物是一家以自主開發(fā)為主、著眼于全球的生物新藥研發(fā)企業(yè)。專注于腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領(lǐng)域生物新藥的研發(fā)，目前已有11個(gè)項(xiàng)目在臨床階段，最快的2個(gè)項(xiàng)目已在臨床III期。華奧泰目前正在積極尋找國(guó)內(nèi)外合作伙伴，共同推進(jìn)，合作開發(fā)，期待為全球市場(chǎng)提供高質(zhì)量、高水平的生物藥，滿足廣大患者對(duì)可及性高、可負(fù)擔(dān)性強(qiáng)生物藥的需求，實(shí)踐創(chuàng)新改變世界的愿景！