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近日，上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“華奧泰”）收到NMPA關(guān)于HB0028（PD-L1/TGF-β）項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)通知書。HB0028項(xiàng)目由華奧泰完全自主研發(fā)、是基于抗體-受體融合蛋白技術(shù)平臺開發(fā)的第二款項(xiàng)目（第一款是已在中美臨床I期的PD-L1/VEGF項(xiàng)目），該項(xiàng)目擁有全球?qū)＠A(yù)計(jì)將于今年6月在國內(nèi)啟動臨床研究，希望能早日為腫瘤患者帶去福音。
關(guān)于HB0028
HB0028為靶向程序性死亡受體配體1（PD-L1）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的雙特異性抗體。HB0028的抗PD-L1部分可通過阻斷PD-L1與其受體PD-1和CD80（B7-1）的結(jié)合，解除PD-L1/PD-1信號通路介導(dǎo)的免疫抑制作用、活化細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，抑制腫瘤生長；與此同時(shí)，HB0028的抗TGF-β部分可與TGF-β結(jié)合，解除TGF-β介導(dǎo)的對T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫抑制、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活化、腫瘤血管生長和上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的因素。
分子設(shè)計(jì)優(yōu)勢
在分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)之初，華奧泰團(tuán)隊(duì)經(jīng)過大量研究對比，發(fā)現(xiàn)HB0028分子抗體在N-末端融合的結(jié)構(gòu)在表達(dá)量、蛋白純度和穩(wěn)定性及其他CMC參數(shù)上更優(yōu)于在C-末端融合的結(jié)構(gòu)，最終HB0028分子選擇了具有差異化優(yōu)勢的N端結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，而目前其他同類在研公司大部分選擇在C端，包括merck的M7824。經(jīng)過不斷的工藝優(yōu)化，目前HB0028項(xiàng)目已實(shí)現(xiàn)工藝生產(chǎn)產(chǎn)量達(dá)4 g/L以上，純化后抗體純度98%以上，并能穩(wěn)定存儲于制劑緩沖液中。該分子設(shè)計(jì)保留了母本PD-L1抗體對PD-L1的結(jié)合活性，同時(shí)可以高親和力（pM水平）中和游離的TGF-β因子，可利用PD-L1抗體部分實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向，繼而中和腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)的TGF-β因子，重塑腫瘤微環(huán)境，增加免疫細(xì)胞的浸潤和T細(xì)胞的活化?？贵w恒定區(qū)采用野生型人IgG1，具有ADCC/ADCP活化功能，可調(diào)動NK細(xì)胞、吞噬細(xì)胞等，進(jìn)一步增強(qiáng)HB0028分子的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。
臨床前體外活性分析顯示，HB0028的PD-L1結(jié)合活性與M7824相當(dāng)，而TGF-β1的結(jié)合活性強(qiáng)于位于C-末端的M7824，預(yù)示我們HB0028可能具有更強(qiáng)的TGF-β 中和活性，在TGF-β活躍的腫瘤治療中更可能發(fā)揮最大藥效，填補(bǔ)PD-L1單靶治療的短板。
競爭情況
目前尚無同時(shí)靶向PD-L1和TGF-β的同類藥物上市。默克公司開發(fā)的Bintrafusp alfa進(jìn)展最快，目前有多項(xiàng)III期臨床正在進(jìn)行中。國內(nèi)已有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、齊魯制藥、友芝友等多家企業(yè)進(jìn)入臨床研究。
公司簡介
華奧泰生物是一家以自主開發(fā)為主、著眼于全球的生物新藥研發(fā)企業(yè)。公司專注于腫瘤、自身免疫疾病領(lǐng)域，目前已有10個(gè)項(xiàng)目在臨床階段，正同步在中美歐等國家開展臨床試驗(yàn)，我們正在積極尋找全球合作伙伴，期待能共同高效推進(jìn)在研創(chuàng)新型項(xiàng)目，盡快為廣大患者帶來高質(zhì)量可負(fù)擔(dān)性的藥物。