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近日，浙江華海藥業(yè)股份有限公司子公司，上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“華奧泰”）收到NMPA通知，同意華奧泰自主研發(fā)的靶向CD39和CD73的雙特異性抗體項(xiàng)目HB0046進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
HB0046是一款First-in-Class創(chuàng)新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，臨床前研究表明在多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥中展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。HB0046分子具備良好的安全性和抗腫瘤作用以及優(yōu)異的CMC特性，有望在臨床上為廣大腫瘤患者、特別是那些PD-1/PD-L1治療耐受或無(wú)效的患者帶來(lái)獲益。華奧泰總經(jīng)理朱向陽(yáng)博士對(duì)此表示期待并希望HB0046盡早啟動(dòng)臨床研究，造福廣大腫瘤患者。同時(shí)，HB0046的獲批標(biāo)志著華奧泰進(jìn)一步建立并完善了納米抗體篩選和雙抗設(shè)計(jì)平臺(tái)，為后續(xù)開(kāi)發(fā)更多有臨床價(jià)值的雙（多）特異性抗體奠定基礎(chǔ)。
關(guān)于HB0046
ATP（三磷酸腺苷）-腺苷途徑是腫瘤微環(huán)境關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制之一，CD39和CD73蛋白是影響該途徑的關(guān)鍵酶，在腫瘤微環(huán)境中廣泛表達(dá)，尤其在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中高表達(dá)。CD39將免疫刺激ATP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP（一磷酸腺苷），CD73催化AMP轉(zhuǎn)變成腺苷，腺苷能夠通過(guò)與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合來(lái)抑制免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。研究表明同時(shí)阻斷CD39和CD73能夠協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果。
CD73蛋白由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，N端結(jié)構(gòu)域包含2個(gè)鋅離子結(jié)合位點(diǎn)，C端結(jié)構(gòu)域含有底物AMP結(jié)合位點(diǎn)，N端和C端結(jié)構(gòu)域通過(guò)一個(gè)短螺旋連接，該螺旋可控制CD73的運(yùn)動(dòng)。CD73存在“開(kāi)放”和“封閉”兩個(gè)構(gòu)象，CD73通過(guò)開(kāi)放構(gòu)象和封閉構(gòu)象的循環(huán)轉(zhuǎn)變來(lái)發(fā)揮其酶活功能（如圖1）。
和CD73以二聚體形式存在不同，CD39是一個(gè)單體結(jié)構(gòu)酶（淺藍(lán)色卡通結(jié)構(gòu)），能夠在鎂離子（綠色圓球）的幫助下催化ATP（綠色棒狀結(jié)構(gòu)）生成AMP（如圖2）。
HB0046是基于華奧泰雜交瘤和納米抗體篩選平臺(tái)自主開(kāi)發(fā)的一款雙特異性抗體，由抗CD39 的VHH（重鏈可變區(qū)）片段和抗CD73 的單抗連接而成。該雙抗對(duì)CD39和CD73均保持高親和力，并能有效抑制膜型和可溶型CD39和CD73的酶活，在CD39和CD73的酶活抑制以及ATP介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖抑制方面展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)。多個(gè)實(shí)體瘤和血液瘤模型顯示HB0046優(yōu)異的抗腫瘤效果；非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中開(kāi)展的臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示HB0046呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，血漿穩(wěn)定性良好，具有較長(zhǎng)的半衰期和令人滿意的藥代動(dòng)力學(xué)特性；毒理研究顯示HB0046安全性和耐受性良好。
競(jìng)爭(zhēng)格局
目前，國(guó)內(nèi)外以CD39或CD73為靶點(diǎn)的藥物均未上市。有多個(gè)抗體和ADC項(xiàng)目正處于臨床研究階段，開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥有非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等實(shí)體瘤。其中阿斯利康研發(fā)的Oleclumab（抗CD73單抗）進(jìn)展最快，正處于三期臨床階段，用于同步放化療后的不可切除NSCLC治療。華奧泰的HB0046是全球第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的CD39/CD73雙特異性抗體。
關(guān)于華奧泰
華奧泰生物是一家以自主開(kāi)發(fā)為主、著眼于全球的生物新藥研發(fā)企業(yè)。專注于腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領(lǐng)域生物新藥的研發(fā)，目前已有11個(gè)項(xiàng)目在臨床階段：包括已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床，國(guó)內(nèi)首家本土自研針對(duì)膿皰型銀屑病（罕見(jiàn)?。┑腎L-36R單抗；和目前臨床II期，在子宮內(nèi)膜癌，非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)腫瘤疾病中觀測(cè)到積極信號(hào)的PD-L1/VEGF雙抗；首個(gè)具有雙重殺傷作用并針對(duì)難治性腫瘤的CD73-ADC等核心項(xiàng)目。
華奧泰目前正在積極尋找國(guó)內(nèi)外合作伙伴，共同推進(jìn)，合作開(kāi)發(fā)，期待為全球市場(chǎng)提供高質(zhì)量、高水平的生物藥，滿足廣大患者對(duì)可及性高、可負(fù)擔(dān)性強(qiáng)生物藥的需求，實(shí)踐創(chuàng)新改變世界的愿景！