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摘要
近日，上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“華奧泰”）宣布，公司自主研發(fā)的HB0045項(xiàng)目，即國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向CD73的雞尾酒復(fù)方抗體注射液于2023年10月3日在美國(guó)頂級(jí)癌癥研究中心Gabrail Cancer Center完成首例卵巢癌患者給藥，目前患者表現(xiàn)良好，尚未收到不良安全性事件報(bào)道。
華奧泰將繼續(xù)快速推進(jìn)HB0045的臨床I期爬坡和劑量拓展試驗(yàn)，并積極探索其與管線內(nèi)外其他靶點(diǎn)的協(xié)同作用，拓寬適應(yīng)癥范圍，期待未來(lái)能為更多的腫瘤患者帶來(lái)更好的治療選擇。對(duì)此，華奧泰總經(jīng)理朱向陽(yáng)博士表示贊賞與期待。
HB0045項(xiàng)目簡(jiǎn)介
CD73又名胞外-5′-核苷酸酶(NT5E)，包括N端以及C端結(jié)構(gòu)域，以同源二聚體形式存在于細(xì)胞表面，也可以游離形式存在于胞外。如圖1所示，CD73蛋白由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，N端結(jié)構(gòu)域(27-317AA)包含2個(gè)鋅離子結(jié)合位點(diǎn)和至少1個(gè)位于311位天冬氨酸的N-糖基化位點(diǎn)；C端結(jié)構(gòu)域(337-549AA)含有底物結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)GPI錨定器非共價(jià)結(jié)合到質(zhì)膜上；N端和C端結(jié)構(gòu)域通過(guò)一個(gè)短螺旋(318-336AA)連接，其可控制酶的運(yùn)動(dòng)。因此，CD73存在“開放”和“封閉”兩個(gè)構(gòu)象，而催化反應(yīng)需要CD73從開放構(gòu)象轉(zhuǎn)換為封閉構(gòu)象，后者可暴露活性結(jié)合位點(diǎn)，允許底物結(jié)合。
圖1 CD73催化AMP生成腺苷的結(jié)構(gòu)示意圖
CD73表達(dá)于腫瘤微環(huán)境中的各類細(xì)胞，包括基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、浸潤(rùn)免疫細(xì)胞及上皮細(xì)胞等，尤其在腫瘤細(xì)胞和部分浸潤(rùn)免疫細(xì)胞中高表達(dá)。在腫瘤微環(huán)境中，低氧誘導(dǎo)癌胞表面過(guò)表達(dá)CD73，以通過(guò)CD73將AMP去磷酸化為腺苷，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，抑制CD73可能會(huì)激活T細(xì)胞功能。
HB0045 是由靶向人 CD73（又稱胞外-5’-核苷酸酶）不同表位的單克隆抗體 HB0038 和 HB0039 以摩爾數(shù)比 1：1 方式組成的復(fù)方制劑。如下圖2所示，HB0038 能夠高度特異性結(jié)合在 CD73由N端和 C 端組成的催化結(jié)構(gòu)域，形成空間位阻以非底物競(jìng)爭(zhēng)形式抑制AMP（一磷酸腺苷）的水解，進(jìn)而阻斷腺苷途徑。HB0039能夠高度特異性結(jié)合在CD73的N端區(qū)域，抑制CD73從無(wú)活性的“開放”構(gòu)象向具有催化活性的”封閉”構(gòu)象轉(zhuǎn)變，是CD73的“變構(gòu)抑制劑”，進(jìn)而抑制其酶活性，導(dǎo)致腺苷途徑的阻斷。
圖2 HB0045兩組分HB0038和HB0039結(jié)合表位示意圖
HB0045能夠以獨(dú)特的復(fù)方優(yōu)勢(shì)，在不影響 AMP 底物結(jié)合的情況下，通過(guò)變構(gòu)作用和空間位阻雙重機(jī)制徹底抑制膜型和可溶型CD73酶活性進(jìn)而減少腫瘤微環(huán)境（TME）腺苷的產(chǎn)生，促進(jìn)TME免疫細(xì)胞的活化進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。臨床前研究中，相比于同類CD73抗體，HB0045是唯一能夠同時(shí)靶向CD73催化區(qū)域和N端，100%最大程度抑制 CD73活性，在臨床前動(dòng)物模型中顯示具有更好的抗腫瘤療效。
市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)
目前，國(guó)內(nèi)外以CD73為靶點(diǎn)的藥物均尚未上市。最早處于臨床Ⅲ期研究階段，開發(fā)的適應(yīng)癥有實(shí)體瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等。其中，阿斯利康研發(fā)的Oleclumab（抗CD73單抗）研發(fā)進(jìn)度最快，目前處于III期試驗(yàn)階段用于同步放化療后的不可切除NSCLC治療。國(guó)內(nèi)外還有多家企業(yè)開發(fā)針對(duì)CD73單抗分別處于臨床研究或早期研究階段。
關(guān)于華奧泰：
華奧泰生物是一家以自主開發(fā)為主、著眼于全球的生物新藥研發(fā)企業(yè)。專注于腫瘤、自身免疫疾病和眼底病變等領(lǐng)域生物新藥的研發(fā)，目前已有11個(gè)項(xiàng)目在臨床階段：包括即將進(jìn)入關(guān)鍵II期，國(guó)內(nèi)首家本土自研針對(duì)膿皰型銀屑?。ê币?jiàn)病）的IL-36R單抗；已在臨床II期，在子宮內(nèi)膜癌和腎癌中已觀測(cè)到積極信號(hào)的PD-L1/VEGF雙抗；首個(gè)具有雙重殺傷作用并針對(duì)胰腺癌等難治性腫瘤的CD73-ADC等核心項(xiàng)目。
華奧泰目前正在積極尋找國(guó)內(nèi)外合作伙伴，共同推進(jìn)，合作開發(fā)，期待為全球市場(chǎng)提供高質(zhì)量、高水平的生物藥，滿足廣大患者對(duì)可及性高、可負(fù)擔(dān)性強(qiáng)生物藥的需求，實(shí)踐創(chuàng)新改變世界的愿景！