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加強(qiáng)原創(chuàng)新藥的研發(fā)是我國的重大戰(zhàn)略需求，也是實(shí)現(xiàn)“健康中國”戰(zhàn)略目標(biāo)的重要舉措。近年來，隨著一系列鼓勵醫(yī)藥創(chuàng)新政策的相繼推行、海外科學(xué)家們陸續(xù)歸國以及資本的不斷加碼，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迸發(fā)出前所未有的活力，涌現(xiàn)出一批具有創(chuàng)新夢想和創(chuàng)新實(shí)力的公司，推動著中國在國際醫(yī)藥舞臺上扮演著更為重要的角色。
回國已經(jīng) 8 年多的朱向陽博士已經(jīng)明顯地感受到這些年國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的變化?！?如今很多企業(yè)在做 Fast-follow ， 但也有一些企業(yè)在做First-in-class，而且得益于國內(nèi)研發(fā)人員的努力，一旦立項(xiàng)，我們的速度可以遠(yuǎn)超美國。”他同時也表示，我國的基礎(chǔ)研究水平與發(fā)達(dá)國家相比仍有差距，這主要體現(xiàn)在基礎(chǔ)研究不夠深入，很多項(xiàng)目還沒有成熟就開始急于轉(zhuǎn)化，研究院校和企業(yè)之間的合作也不夠緊密，這些都需要進(jìn)一步加強(qiáng)。
朱向陽博士曾在跨國藥企工作多年，領(lǐng)導(dǎo)和參與了 20 多個單抗或雙靶點(diǎn)抗體項(xiàng)目的研究，是 Risankizumab 早期項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和發(fā)明人，回國后擔(dān)任上海華奧泰生物股份有限公司總經(jīng)理職位，負(fù)責(zé)公司的全球生物制藥研發(fā)工作。
華奧泰是華海藥業(yè)的子公司，自 2013 年成立起就承繼了華海藥業(yè)在醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)優(yōu)勢和豐富經(jīng)驗(yàn)。在朱向陽博士的多年領(lǐng)導(dǎo)下，目前已建成完善的一體化生物新藥研發(fā)平臺和體系，覆蓋抗體發(fā)現(xiàn)、CMC、中試、臨床試驗(yàn)及注冊、商業(yè)化生產(chǎn)等，聚焦腫瘤、自身免疫性疾病等重大疾病領(lǐng)域，搭建了超過 20 個項(xiàng)目的產(chǎn)品管線，已有 7 個項(xiàng)目處于臨床階段。
自 1960 年雙抗的概念提出至今，全球范圍內(nèi)已有眾多醫(yī)藥企業(yè)前赴后繼， 開發(fā)了不同的技術(shù)平臺以研發(fā)不同結(jié)構(gòu)的雙抗， 但目前僅有Removab、Blincyto、Hemlibra、Rybrevant 4 個雙抗上市，這主要由于雙抗的開發(fā)需克服多重挑戰(zhàn)?！氨热鐑蓚€靶點(diǎn)疊加后藥效學(xué)/安全性如何平衡，而且雙靶點(diǎn)不論怎么設(shè)計(jì)都是人為的結(jié)構(gòu)，大部分的雙靶點(diǎn)失敗都是因?yàn)?CMC 沒有辦法解決?！敝煜蜿柌┦勘硎?，“目前華奧泰設(shè)計(jì)的都是對稱型的雙靶點(diǎn)，并且我們會在很早期就開始關(guān)注并解決這些難點(diǎn)問題，因此我們的雙抗表達(dá)量都在 2~4 克之間，和單抗差不多?！?/p>
正因?yàn)樯钪O雙抗的開發(fā)難點(diǎn)，華奧泰在解決了諸多難點(diǎn)后在雙抗領(lǐng)域布局廣泛，其中 HB0025 是由華奧泰自主研發(fā)、擁有全球?qū)＠?，全球首個、也是唯一一個獲得中美兩國臨床試驗(yàn)許可、靶向 PD-L1/VEGF 的雙特異性融合蛋白，研究顯示針對“T+A”肺癌難治性患者具有潛在治療效果，目前正在美國和中國開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。
此外，基于羅氏 Tiragolumab 聯(lián)合 atezolizumab 一線治療 PD-L1 陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究取得了積極結(jié)果，華奧泰開發(fā)了HB0036 TIGIT/PD-L1 雙抗， 研究顯示該雙抗對兩個配體均有高親和力，該項(xiàng)目預(yù)計(jì)于今年第四季度 IND。
HOT-1030 是靶向 CD137 的單克隆抗體，擬用于治療晚期惡性實(shí)體腫瘤，臨床前數(shù)據(jù)顯示其抗瘤活性強(qiáng)于 Utomilumab， 安全性良好，已于 2020 年 9 月 25 日獲 NMPA 臨床試驗(yàn)許可，正在 I 期臨床試驗(yàn)中。CD137 是腫瘤壞死因子（ TNF） 受體家族的成員， 又稱 TNFRSF9 或4-1BB，主要表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等腫瘤免疫細(xì)胞，是繼 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑后炙手可熱的靶點(diǎn)。
華奧泰另一自主研發(fā)的 HB0017 是以白介素-17（IL-17）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，適應(yīng)癥為銀屑病、強(qiáng)制性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎，并將進(jìn)一步開發(fā)其在自身免疫性疾病、風(fēng)濕性疾病、哮喘和炎性腸病等疾病的應(yīng)用，目前已經(jīng)結(jié)束新西蘭臨床 I 期，正在中國開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。IL-17 是一種重要的促炎癥因子，在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病以及腫瘤中發(fā)揮重要的作用， 全球目前有兩款 IL-17A 單抗上市， 分別為諾華secukinumab 和禮來的 ixekizumab，均已展現(xiàn)出可觀的市場潛力。
除了雙抗， 抗體偶聯(lián)藥物（ADC） 因兼具了小分子的細(xì)胞毒性和單克隆抗體的靶向性，且相較傳統(tǒng)的化藥和生物藥明顯提升了安全性和有效性，也是當(dāng)前新藥研發(fā)的的風(fēng)口。近十年來，ADC 領(lǐng)域取得了長足的發(fā)展，治療窗口不斷擴(kuò)大，越來越多已上市或在研的 ADC 藥物展現(xiàn)出了優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，目前全球共有 12 個 ADC 藥物獲批（包括新近獲批的國產(chǎn) ADC 藥物注射用維迪西妥單抗），其中 Adcetris 和 Kadcyla 已經(jīng)成為“重磅炸彈”藥物，2019 年銷售額分別達(dá) 10.81 億美元和 15.72 億美元。
朱向陽博士表示，小分子藥物藥效雖好卻有毒性，但是因?yàn)闆]有特異性， 所以進(jìn)入人體后不僅攻擊腫瘤細(xì)胞還攻擊正常細(xì)胞，而 ADC 就是利用了抗體可以特異性地結(jié)合到腫瘤的細(xì)胞表面，然后將化藥帶到腫瘤細(xì)胞上，所以被稱為生物導(dǎo)彈。他同時也強(qiáng)調(diào)，ADC 的概念非常吸引人， 但工藝相當(dāng)復(fù)雜，穩(wěn)定性就是一大難題?！癆DC 在體外就不穩(wěn)定，而藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)要求是兩年，因此 ADC 藥物必須做成凍干，不像大分子的藥做成水針即可，另外在體內(nèi)血液循環(huán)或淋巴液循環(huán)的時候會不會脫落，進(jìn)入靶細(xì)胞后能否釋放出來均影響著藥物的有效性和安全性?！?/p>
“此外，抗體和小分子藥物之間的連接方式也是 ADC 藥物研發(fā)的一大挑戰(zhàn)，藥品每一批次的連接必須一致，如果工藝控制水平不理想也很難成藥?！敝煜蜿柌┦垦a(bǔ)充道。據(jù)悉，華奧泰的抗體偶聯(lián)技術(shù)平臺擁有創(chuàng)新抗體分子、高親和力和穩(wěn)定的接子以及多樣性負(fù)載藥物，相關(guān)的研究正在緊鑼密鼓的進(jìn)行中?！拔覀円厌槍σ粋€全球范圍內(nèi)目前還沒有臨床試驗(yàn)開展的較新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)， 建立了三陰乳腺癌和胰腺癌模型，已顯示出良好的治療效果，下一步將開展藥物毒性分析?！?/p>
目前，伴隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，以 PD-1 為代表的靶點(diǎn)扎堆現(xiàn)象較為嚴(yán)重。朱向陽博士對此表示，這主要由于 PD-1 是百年難遇的靶點(diǎn)， 涉及的腫瘤適應(yīng)癥廣，并且因?yàn)橐呀?jīng)得到了臨床和市場的驗(yàn)證，風(fēng)險較小，引起醫(yī)藥企業(yè)爭相布局也不足為奇，但在諸如此類的同質(zhì)化競爭下， 如何走出真正創(chuàng)新之路，是我們亟待解決的問題。加之目前國內(nèi)專利政策不如西方國家嚴(yán)謹(jǐn)，只要一級結(jié)構(gòu)有氨基酸序列不一樣都可以說是新藥，因此有這么多 PD-1 抗體的存在，在美國如果有 5 個 PD-1 抗體， 專利保護(hù)就讓其他企業(yè)的 PD-1 抗體難有操作空間
朱向陽博士認(rèn)為，進(jìn)入后 PD-1 時代，這一現(xiàn)象將漸漸得到改觀。隨著更多創(chuàng)新靶點(diǎn)的出現(xiàn)，圍繞這些靶點(diǎn)的研究將陸續(xù)展開，目前已有一些企業(yè)開始布局相對冷門的靶點(diǎn)甚至 FIC 的靶點(diǎn)，以避開擁擠的賽道。此外，由于單藥治療腫瘤療效有限，除了聯(lián)合用藥，通過抗體結(jié)合抗體、抗體結(jié)合小分子藥物來獲得更好的治療效果也已經(jīng)成為趨勢，即超級抗體的概念?！翱偠灾磥韺⑹前倩R放的局面，創(chuàng)新和質(zhì)量永遠(yuǎn)是制勝法寶?！?/p>